Een ingekort hormoon
Alfa-MSH is een hormoon van dertien aminozuren dat het lichaam maakt uit een groter eiwit, pro-opiomelanocortine (POMC). Het ontstaat in de hypofyse, maar ook in de huid zelf, en wordt binnen enkele minuten afgebroken. Onderzoekers rond Victor Hruby en Mac Hadley in Tucson wilden een variant die langer meegaat. Ze hielden het werkzame middenstuk over, posities 4 tot en met 10, en voerden drie veranderingen door (Al-Obeidi 1989):
- methionine op positie 4 werd vervangen door norleucine (Nle), dat niet oxideert;
- fenylalanine op positie 7 werd de spiegelbeeldvorm D-fenylalanine, wat enzymen afremt en de binding versterkt;
- asparaginezuur 5 en lysine 10 werden via hun zijketens aan elkaar gekoppeld: de lactambrug, die een ring van 23 atomen sluit.
Zo ontstond Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂. In de klassieke proef op hagedissenhuid bleken deze ringvormige varianten ongeveer honderd keer krachtiger dan alfa-MSH, en ze werkten veel langer.
Koraalrood: het kernmotief His-D-Phe-Arg-Trp dat alle melanocortineliganden delen. De ring telt 23 atomen.
Identiteit in cijfers
| Eigenschap | Waarde |
|---|---|
| Gangbare naam | Melanotan II (MT-II, MT2, melanotan-2) |
| CAS-nummer | 121062-08-6 |
| Brutoformule | C50H69N15O9 |
| Molmassa | circa 1024,2 g/mol |
| Lengte | 7 aminozuren, waarvan 6 in de ring |
| Uiteinden | N-terminaal geacetyleerd, C-terminaal geamideerd |
| Handelsvorm | wit gevriesdroogd poeder in verzegelde flacon |
Hetzelfde CAS-nummer staat op de productpagina’s van beide leveranciers die we hebben gecontroleerd, onder meer bij het gevriesdroogde melanotan 2 in een flacon van 10 mg.
Het kernmotief His-Phe-Arg-Trp
Alle stoffen die op melanocortinereceptoren werken, delen vier aminozuren: histidine, fenylalanine, arginine en tryptofaan. In MT2 brengt de D-fenylalanine dit motief in een geknikte vorm die door de ring wordt vastgezet. Die stijfheid verklaart zowel de kracht als het gebrek aan selectiviteit: de vastgezette vorm past op bijna elke receptor uit de familie. Meer daarover op de pagina werking en receptoren.
Wat de bouw in de praktijk betekent
- Stabiel
- De ring en de D-Phe beschermen tegen afbraak; MT2 blijft veel langer actief dan alfa-MSH.
- Centraal actief
- Het peptide bereikt receptoren in de hersenen, met effecten op eetlust en seksualiteit.
- Niet selectief
- Het activeert MC1R, MC3R, MC4R en MC5R; alleen MC2R, de ACTH-receptor, blijft buiten schot.
- Krachtig
- In proeven bij mensen ging het om enkele honderdsten milligram per kilo lichaamsgewicht.
Familie: bremelanotide en afamelanotide
Bremelanotide (PT-141) is bijna hetzelfde molecuul als MT2: alleen het C-terminale uiteinde is een vrij zuur in plaats van een amide. Het werd ontwikkeld voor een verminderd seksueel verlangen bij vrouwen en kreeg in 2019 een Amerikaanse toelating. Afamelanotide is de geneesmiddelnaam van melanotan 1. Geen van beide is een bruiningsmiddel, en de namen zijn niet uitwisselbaar.
Bronnen
- Al-Obeidi F (1989) Potent and prolonged acting cyclic lactam analogues of alpha-melanotropin: design based on molecular dynamics. J Med Chem. PMID 2555512.